1817年，英國(guó)醫(yī)生James Parkinson醫(yī)生發(fā)表關(guān)于震顫麻痹的短論（“An Essay on the Shaking Palsy”），報(bào)告了6例患者，其中3例是他在英國(guó)倫敦的街道上觀察記錄下來。這是后來被稱為帕金森病（Parkinson′s disease，PD）的首次較為清晰的描述。1877年，法國(guó)醫(yī)生Jean-Martin Charcot將該類疾病正式命名，并隨后受到廣泛關(guān)注。

200多年后，帕金森病已成為除阿爾茨海默癥（AD）的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響著數(shù)百萬人的健康。中國(guó)也是帕金森病患者人數(shù)最多的國(guó)家，世界衛(wèi)生組織專家預(yù)測(cè)，到2030年，中國(guó)帕金森病患者將達(dá)到500萬。

“全球正在進(jìn)入老齡化社會(huì)，我們團(tuán)隊(duì)在大概5年前開始關(guān)注與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病?！甭槭±砉W(xué)院（MIT）McGovern大腦研究所講席教授、美國(guó)人文與科學(xué)院院士馮國(guó)平教授團(tuán)隊(duì)在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者采訪時(shí)表示，近年來，阿爾茲海默癥、帕金森病等疾病已成為他們的研究焦點(diǎn)。

北京時(shí)間6月8日晚間，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了一項(xiàng)由麻省理工學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院等團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成的一項(xiàng)研究，題為“靶向丘腦環(huán)路改善帕金森小鼠的運(yùn)動(dòng)和情緒障礙”（Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice）。

研究團(tuán)隊(duì)在急性帕金森病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，利用化學(xué)遺傳手段操作投射尾狀殼核(CPu)的丘腦束旁核(PF)神經(jīng)元可以使得小鼠運(yùn)動(dòng)長(zhǎng)期恢復(fù)，而PF→下丘腦核(STN)環(huán)路突觸的光遺傳長(zhǎng)期增強(qiáng)作用(LTP)可以恢復(fù)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)行為。此外，激活投射伏隔核(NAc)的PF神經(jīng)元可以改善小鼠的抑郁樣表型。

值得關(guān)注的是，該研究不僅確定了帕金森小鼠運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)障礙的環(huán)路機(jī)制，而且提出了一種令人興奮的治療途徑。“我們找到了不同環(huán)路的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）可以作為分子靶點(diǎn)去改善帕金森的部分表型?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)認(rèn)為，針對(duì)PF丘腦環(huán)路可能是治療帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)障礙的有效策略。

馮國(guó)平及其課題組的兩名博士后張穎、Dheeraj S. Roy為該研究的通訊作者，張穎同時(shí)也是第一作者，Dheeraj S. Roy為并列第一作者。

馮國(guó)平1982年本科畢業(yè)于浙江醫(yī)科大學(xué)，1985年碩士畢業(yè)于上海第二醫(yī)科大學(xué)，1995年博士畢業(yè)于紐約州立大學(xué)水牛城分校，后在圣路易斯華盛頓大學(xué)擔(dān)任博士后研究員。2000年到杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)生物學(xué)系做助理教授，2008年升任副教授。2010年加入麻省理工學(xué)院并任Poitras終身教授。其長(zhǎng)期專注于研究神經(jīng)突觸和環(huán)路功能及神經(jīng)疾病發(fā)生機(jī)理，創(chuàng)建神經(jīng)系統(tǒng)研究新技術(shù)。

“3年以前，我看到我身邊的一位親人走路開始有點(diǎn)遲緩，然后看到他的字越寫越小，我看到就知道他得了什么病?！睆?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院院長(zhǎng)毛穎教授此前曾以他患有帕金森病的親人為例，向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者闡述起一位85歲帕金森患者的情形。

這種癥狀實(shí)際上僅是易于觀察到的帕金森患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理變化是黑質(zhì)致密部（SNc）多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成。臨床表現(xiàn)有震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)平衡障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀，以及睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，歐美國(guó)家60歲以上帕金森病患病率達(dá)到1%，80歲以上超過4%。中國(guó)65歲以上人群患病率則為1.7%，與歐美國(guó)家相似。隨著疾病的進(jìn)展，帕金森病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)逐漸加重。

張穎表示，“運(yùn)動(dòng)障礙是帕金森病的主要癥狀，所以目前關(guān)于帕金森病的研究與治療都集中在運(yùn)動(dòng)功能，并且已經(jīng)有不錯(cuò)的進(jìn)展。”

《中國(guó)帕金森病治療指南（第四版）》中提到，左旋多巴目前是治療帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)療法，是帕金森病藥物治療中最有效的對(duì)癥治療藥物。不過，在大多數(shù)患者中，隨著疾病進(jìn)展和左旋多巴長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。

另外，手術(shù)方法主要有神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激（DBS），DBS因其相對(duì)無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性而成為目前的主要手術(shù)選擇。手術(shù)靶點(diǎn)主要包括蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦底核（STN），目前認(rèn)為這2個(gè)靶點(diǎn)對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和異動(dòng)癥均有顯著療效，但丘腦底核-DBS在顯著減少抗帕金森病藥物劑量上更具優(yōu)勢(shì)。

然而，我們面臨的困境是，無論是藥物還是手術(shù)，目前這些治療手段只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無法治愈。

而在運(yùn)動(dòng)癥狀之外，針對(duì)帕金森患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療近乎空白。“任何一個(gè)治療策略的開發(fā)都需要科學(xué)家對(duì)這些表型致病機(jī)制的研究，而目前對(duì)于帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究還相對(duì)較少。”張穎提到。

“帕金森病患者還有很多非運(yùn)動(dòng)癥狀，例如抑郁、睡眠紊亂等，這些癥狀其實(shí)和運(yùn)動(dòng)障礙一樣，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量?！睆埛f表示，如果在提高患者運(yùn)動(dòng)功能的同時(shí)，改善患者的情緒以及睡眠質(zhì)量等，“這會(huì)是帕金森病臨床治療一個(gè)比較大的進(jìn)展?！?/p>

大腦是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，馮國(guó)平團(tuán)隊(duì)的長(zhǎng)期研究方向之一是神經(jīng)突觸和環(huán)路功能及精神疾病發(fā)生機(jī)理?！拔覀兿Ｍ麨榕c衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的思路。”張穎等人在這項(xiàng)研究中想回答的是：確定帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)障礙的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，是否等帶來新的治療方法？

丘腦是間腦的主要結(jié)構(gòu)，人類的丘腦是兩個(gè)卵圓形灰質(zhì)核團(tuán)，各長(zhǎng)約5.7厘米，兩側(cè)丘腦通過丘腦間粘合存在一定程度連接。丘腦與基底神經(jīng)節(jié)（大腦皮層下一大塊灰質(zhì)的總稱）有著廣泛的連接，對(duì)運(yùn)動(dòng)行為有重要的貢獻(xiàn)。此前的研究和臨床也證明，丘腦底核-DBS可以調(diào)節(jié)帕金森病相關(guān)的病理生理變化。

值得注意的是，在人類等哺乳動(dòng)物中，大腦新皮層取代中腦、丘腦包攬了高級(jí)功能，一般認(rèn)為高等動(dòng)物的丘腦主要起信號(hào)傳遞的中繼作用。然而，越來越多的研究表明，丘腦的作用遠(yuǎn)非“中繼站”那么簡(jiǎn)單。

張穎提到，這項(xiàng)研究工作大概始于5年前，同時(shí)開展的還有研究團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表另一項(xiàng)研究，關(guān)于另一個(gè)丘腦核團(tuán)在衰老造成的認(rèn)知衰退中的作用。

今年5月，馮國(guó)平團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一項(xiàng)研究，張穎等人利用實(shí)驗(yàn)室最新的轉(zhuǎn)基因小鼠，通過特異性調(diào)控前端丘腦（ANT）不同亞區(qū)，發(fā)現(xiàn)其中的前端腹區(qū)（AV）特異性地介導(dǎo)了工作記憶的儲(chǔ)存；伴隨著小鼠的衰老，工作記憶衰退，同時(shí)伴隨著前端丘腦神經(jīng)元興奮性的降低。研究團(tuán)隊(duì)利用光遺傳的方法提高這群神經(jīng)元的活動(dòng)，表明可以顯著改善老年鼠的工作記憶功能。

“這些工作的進(jìn)展都與我們?nèi)ツ臧l(fā)表的一個(gè)探究不同疾病的共享機(jī)制的研究相關(guān)。那項(xiàng)研究給我們指出了一個(gè)可能性，就是丘腦，一個(gè)被認(rèn)為是大腦中轉(zhuǎn)的腦區(qū)，可能參與了更多我們意想不到的‘非中轉(zhuǎn)’的功能，同時(shí)參與了不同腦疾病的致病?！睆埛f表示。

此前的研究顯示，丘腦束旁核(PF)與基底神經(jīng)節(jié)中的多個(gè)核團(tuán)存在投射關(guān)系，其主要向背側(cè)紋狀體(即尾狀殼核CPu)、下丘腦核(STN)和腹側(cè)紋狀體(即伏隔核NAc)投射。然而，這些PF亞群及其回路的生理特性尚未被廣泛研究。

研究團(tuán)隊(duì)通過順行示蹤和逆行示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，投射CPu或STN的PF神經(jīng)元(分別為PFCPu或PFSTN)混雜在外側(cè)PF，而投射NAc的PF神經(jīng)元(PFNAc)位于內(nèi)側(cè)PF，這表明PF亞群的空間定位存在差異。從基本電生理特性來看，PFCPu和PFSTN神經(jīng)元相似，相比之下，PFNAc神經(jīng)元?jiǎng)t不同，表現(xiàn)出最獨(dú)特的電生理特征。同時(shí)，與PF→STN環(huán)路相比，PF→CPu環(huán)路和PF→NAc環(huán)路的光誘發(fā)電流更大。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這些觀察結(jié)果表明，投射到CPu、STN和NAc的PF神經(jīng)元屬于不同的亞群。

丘腦束旁核(PF)中有三個(gè)不同的特異性投射亞群。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)研究了不同PF亞群的功能。雖然PFSTN神經(jīng)元抑制對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)沒有影響，但PFCPu神經(jīng)元抑制可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性顯著增加，與對(duì)照組小鼠相比增加22.81%。論文援引此前的一項(xiàng)研究提到，在那項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)遺傳技術(shù)抑制整個(gè)PF，但沒有觀察到顯著變化。他們認(rèn)為，這些不同的試驗(yàn)表明，PF特異性投射的操縱可能在揭示特定行為貢獻(xiàn)方面更有效。

研究團(tuán)隊(duì)還用轉(zhuǎn)棒疲勞實(shí)驗(yàn)（rotarod assay）檢測(cè)了這些PF亞群是否與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)有關(guān)。轉(zhuǎn)棒疲勞實(shí)驗(yàn)是檢測(cè)嚙齒類動(dòng)物運(yùn)動(dòng)功能的方便方法，可以通過測(cè)量動(dòng)物在滾筒上行走的持續(xù)時(shí)間評(píng)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損壞以及藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能和疲勞的影響。他們發(fā)現(xiàn)，盡管PFCPu神經(jīng)元有助于一般的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，但PFSTN神經(jīng)元對(duì)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)至關(guān)重要，揭示了這兩個(gè)PF亞群的不同功能作用。

研究進(jìn)一步提到，人們普遍認(rèn)為STN的主要細(xì)胞類型表達(dá)谷氨酸標(biāo)記物VGLUT2(由Slc17a6編碼)。然而，STN也包含一個(gè)parvalbumin (PV，由Pvalb基因編碼)陽(yáng)性亞群，這仍有待研究。他們通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，投射到Pvalb+ STN神經(jīng)元的PF神經(jīng)元比投射到Vglut2+ STN神經(jīng)元的PF神經(jīng)元數(shù)量更多。并通過分別抑制進(jìn)一步支持，只有Pvalb+抑制組小鼠在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)中受損，新一步支持了Pvalb+ STN神經(jīng)元在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)中的作用。

尤為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在嚙齒類動(dòng)物中STN的機(jī)制發(fā)現(xiàn)可能在高等物種中保守，如非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，甚至在人類中。

投射CPu和STN的PF神經(jīng)元介導(dǎo)不同的運(yùn)動(dòng)行為。

另外，盡管研究團(tuán)隊(duì)使用化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制PFNAc神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，該亞群在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中并沒有發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而，考慮到NAc在焦慮和抑郁中具有關(guān)鍵作用，他們隨后通過測(cè)試焦慮的高架零迷宮試驗(yàn)，以及三種常用的檢測(cè)抑郁樣狀態(tài)的試驗(yàn)，即糖水偏好試驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)和尾懸試驗(yàn)，對(duì)PFNAc抑制小鼠進(jìn)行了測(cè)試。

結(jié)果表明，與對(duì)照組小鼠相比，PFNAc神經(jīng)元抑制小鼠在糖水偏好試驗(yàn)中降低了14.75%，強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)增加了38.28%，尾懸試驗(yàn)增加了39.83%。這進(jìn)一步支持PFNAc神經(jīng)元在獎(jiǎng)勵(lì)處理中的作用，揭示了PFNAc亞群在非運(yùn)動(dòng)行為中的關(guān)鍵作用。

投射NAc的PF神經(jīng)元介導(dǎo)抑郁樣行為。

需要指出的是，因?yàn)槿狈μ囟ǖ募夹g(shù)手段，以往大部分研究都無法區(qū)分各丘腦腦區(qū)，關(guān)于單個(gè)丘腦腦區(qū)不同細(xì)胞亞群的研究更是少之又少。

張穎強(qiáng)調(diào)，“我們現(xiàn)在了解到，這些不同細(xì)胞亞群在帕金森病各個(gè)癥狀的致病中發(fā)揮不同的作用，如果我們不去區(qū)分這些亞群，而是籠統(tǒng)地調(diào)節(jié)整個(gè)丘腦，那就很難在改善疾病的癥狀中看到一致的效果?！?/p>找到分子靶點(diǎn)，但走向臨床還需解決多重關(guān)鍵問題

這些基礎(chǔ)研究成果能給帕金森病的臨床治療帶來哪些新的提示？

研究團(tuán)隊(duì)為這一答案繼續(xù)探索，通過在黑質(zhì)致密部（SNc）雙側(cè)注射6-羥基多巴胺建立了急性帕金森小鼠模型（PD小鼠）。

與帕金森病患者相似，帕金森病小鼠模型在運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)方面都有障礙。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于PD模型小鼠的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，急性抑制PFCPu神經(jīng)元就能立即改善行為表現(xiàn)。然而，他們發(fā)現(xiàn)改善持續(xù)的時(shí)間并不長(zhǎng)，但令他們驚訝的是，延長(zhǎng)PFCPu神經(jīng)元抑制就能使得PD模型小鼠的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，長(zhǎng)達(dá)10天之久。

值得一提的是，此前有研究表明，PF→STN環(huán)路的激活可以增加運(yùn)動(dòng)，而張穎等人在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，PF→STN環(huán)路對(duì)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)是必要的，這一環(huán)路在PD模型小鼠中也被削弱。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，綜合這些觀察結(jié)果表明，PF→STN環(huán)路的激活可能會(huì)緩解帕金森的運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)障礙。

除運(yùn)動(dòng)表型之外，抑郁樣癥狀在PD小鼠中也可以觀察到。利用微創(chuàng)光遺傳學(xué)方法來調(diào)節(jié)PFNAc神經(jīng)元，研究團(tuán)隊(duì)證明，在PD小鼠中激活這種特定的PF亞群足以緩解抑郁樣行為。

不過，研究團(tuán)隊(duì)指出，女性抑郁癥發(fā)病率大約是男性的兩倍，而他們的發(fā)現(xiàn)只基于雄性小鼠，未來需要進(jìn)一步研究來確定這些環(huán)路操作在雌性小鼠中是否同樣有效。

研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步測(cè)試，是否可以通過分子靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)類似的效果？他們最終通過篩選發(fā)現(xiàn)，靶向不同PF環(huán)路的煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)，提供了一種潛在的令人興奮的治療方法，即可以緩解PD中的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)障礙。

張穎表示，總體而言，這項(xiàng)研究找到了不同環(huán)路的nAChRs可以作為分子靶點(diǎn)去改善帕金森的部分表型。

靶向不同環(huán)路的nAChRs可以改善帕金森表型。

然而，任何一項(xiàng)基礎(chǔ)研究都需要經(jīng)過非常漫長(zhǎng)的過程才能最終有機(jī)會(huì)走向臨床?！暗谝粋€(gè)問題是我們?cè)谘芯恐惺褂玫氖沁@些靶點(diǎn)的激動(dòng)或者拮抗劑。我們都知道，這些受體在大腦中廣泛表達(dá)，這些激動(dòng)或者拮抗劑的使用勢(shì)必會(huì)造成潛在的副作用。如何用非損傷的方法特異性地調(diào)控目標(biāo)腦區(qū)的分子靶點(diǎn)是我們正在解決的問題?！?/p>

張穎提到的第二個(gè)問題是該項(xiàng)研究使用小鼠模型進(jìn)行系統(tǒng)研究，“在接下來的時(shí)間里，我們會(huì)驗(yàn)證這些在小鼠里發(fā)現(xiàn)的致病機(jī)理以及在分子靶點(diǎn)在靈長(zhǎng)類中是否適用?！?

值得關(guān)注的是，這項(xiàng)研究還向我們展示了新技術(shù)應(yīng)用在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的重要性。馮國(guó)平團(tuán)隊(duì)也長(zhǎng)期致力于創(chuàng)建神經(jīng)系統(tǒng)研究新技術(shù)，在這項(xiàng)研究中也使用到了團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)的基于SOUL蛋白的光遺傳學(xué)（optogenetics）技術(shù)等。

所謂的光遺傳學(xué)，即結(jié)合了光學(xué)及遺傳學(xué)的技術(shù)，借助這項(xiàng)技術(shù)，研究人員能在活體動(dòng)物甚至是自由運(yùn)動(dòng)的動(dòng)物腦內(nèi)、脊髓、外周神經(jīng)內(nèi)，精準(zhǔn)地控制特定種類神經(jīng)元的活動(dòng)。2010年，光遺傳學(xué)被Nature Methods選為年度方法，同年被Science認(rèn)為是近十年來的突破之一。

“近年來，光遺傳的開發(fā)為腦疾病機(jī)制的研究提供了新的方法；同時(shí)，基因編輯、開發(fā)跨越血腦屏障的小分子的研究也使得科學(xué)研究在臨床轉(zhuǎn)化的方向上更進(jìn)一步?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)對(duì)澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，科學(xué)研究的進(jìn)步離不開技術(shù)的發(fā)展，重要技術(shù)的產(chǎn)生可以帶來一場(chǎng)整個(gè)研究領(lǐng)域的革命。

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